药物稳定性试验之来龙去脉

——cGMP规定了稳定性试验的必要性

稳定性是药物及制剂的一个重要的基本质量属性，稳定性试验是质量管理体系中的不可或缺的一环，因此在药物及制剂从研发到生产销售流通使用的全生命周期内均起着至关重要的作用。稳定性试验的目的是提供证据，证明在各种环境因素（如温度、湿度和光照）的影响下，药物或制剂的质量是如何随时间变化的，并确定该药物的复验期或者该药物的保质期和建议的储存条件。

新药研发在很大程度上依赖于《美国联邦法规》第21章第211部分。这些法规规范了用于制备供人或动物使用的食品、营养补充剂和药物生产操作的最基本现行GMP规范（current Good Manufacturing Practices，cGMP）。因此，行业必须遵守cGMP法规，如有违反可能导致收到警告信限期整改，甚至进一步处罚。

如果药物稳定性曲线的变化超出了既定的接受标准，则既定的安全性和有效性不再适用，因此，可能需要重新确定药物的安全性和有效性。这将导致额外的稳定性试验。在药物的生命周期中，不可避免地会发生一些变化，这些变化可能会影响药物的稳定性，因此需要进行更多的研究，需要进一步的数据来支持这些变化。

优化药物开发过程，充分认识影响药物稳定性的关键因素，实施有效的稳定性方案，对产品商业化具有重要意义。毕竟药物开发过程是一个费时费财费力的过程，稍有差池可能就要前功尽弃，马虎不得。

cGMP要求明确规定了稳定性试验的必要性，它涵盖了药物开发过程的所有阶段。稳定性样品的测试程序需要大量的资源和专业知识；然而，许多稳定性分析人员并不知道这些研究的目的以及这些研究如何支持药物开发过程中的决策活动。cGMP对指导新药研发具有重要指导作用。本文将梳理21CFR211中涉及影响稳定性试验的一些章节与要求，并作以简要讨论。

1、§Part 211.166 – Stability Testing 稳定性试验

为了评估药物的稳定性特征，用于确定适宜的储存条件和有效期长短，cGMP 在21CFR第211.166部分规定了稳定性试验与试验方案的一些细节，试验进行前要制定书面的试验实施方案。下表汇总了药物稳定性测试工作计划所需的内容。

表1稳定性试验需求

在进行稳定性试验之前，必须制定一份书面的稳定性试验方案，并在标准操作程序（SOP）中列明，并切实贯彻执行。该计划将规定稳定性试验的要求，以评估药物的稳定性和有效期。需要确定试样样品规模和检测间隔，以及储存条件等。另外，还必须制定分析方法，以便监测药物的关键特性，这些方法必须是稳定的指示和验证。随后的文章将展开详细讨论这些问题。

同时，还必须研究监测有关物质或降解产物，来辅助确定药物的有效期/失效期。在研发相应的稳定性指标参数时，质量平衡也很重要，不可忽视。这对研发来说是一个相当大的挑战，因为分析方法在不断发展变化中。

cGMP还规定，药物包装在稳定性试验和密封试验中保持一致。因此，在实际的储运容器中，必须对每个特定储存条件下的时间点进行稳定性试验。如果没有足够的样品储备覆盖这么多点的试验，这可能是一个风险。

接下来，第211.166（b）部分规定，必须对足够数量的批次进行测试，以确定适当的有效期。不过并没有具体规定批次数量和批次的规模。随着ICH稳定性指南的发布，这些信息得到了进一步的澄清。类似的样品也放置在更高的温度和湿度条件下，以加速降解。这些加速条件生成用于确定暂定到期日期的数据。大多数研究使用40°C/75%相对湿度（RH）作为加速条件。这个条件也是ICH加速条件。

2、§Part 211.170 – Reserve Samples 留样

原料药和制剂均需要进行留样。对于原料药，活性成分中每一批的代表性样品应保留一部分样品。至少是所有检测项目所需总量的两倍，以确定活性成分是否符合既定规范。一般来说，应该保留至使用本批活性组分生产的最后一批产品的有效期届满后再保留一年。放射性药物、无热原/无菌药物和非处方（OTC）药物依据第211.170部分列出的要求规范。

对于药物，每批或每批药物的留样应在与产品标签一致的条件下保存和储存于上市的同一包装里。同样，至少是进行所有要求试验所需量的两倍，无菌和热原除外。与原料药类似，这些样品在大多数情况下必须在药物有效期后保留1年。

3、§Part 211.137 – Expiration Dating 有效期

cGMP的这一节申明，药物的有效期是由第211.166部分所述的稳定性试验确定的。稳定性试验还规定了产品必须储存的条件，这些信息都必须在产品标签上注明。制造商必须确保产品在使用时符合均一性、效价或含量、质量和纯度等标准。

本节第（g）款指出了豁免条款的适用范围。

4、§Part 211.160 – Laboratory Controls 实验室控制

实验室控制的“一般要求”适用于稳定性试验（第211.166部分）及其他试验。这些控制措施包括测试仪器、分析仪器、储存室/库、包括标准操作规程在内的文件、数据报告和储存、数据分析以及适用统计方法的样本计划等等。

本节说明质量部门（QA）负责审查和批准所有规范、标准、取样计划、分析程序。QA还必须有一个变更控制系统来管理对上述活动的变更。

本节要求在执行时必须记录实验室中的所有活动。这些批准和签字应在履行时记录在案。必须记录并证明任何偏差。因此，包括样品设置、样品提取、样品测试等所有活动。它要求控制措施应包括建立科学合理的规范、标准、抽样计划和试验程序。其目的是确保成分、药物容器、瓶盖、过程中材料、标签和药物符合适当的特性、强度、质量和纯度标准。

5、§Part 211.165 – Testing and Release for Distribution 检验与放行

对药物进行稳定性试验有助于定义和建立产品规格，如浓度、特性和纯度。这些规范构成了质量保证部门产品发布活动的标准。本节还指出，必须根据需要对每批药物进行检测，以确保不存在有害微生物。必须使用书面记录和批准的抽样和测试计划对产品进行测试。测试方法必须根据预先批准的验证方案使用验证程序。

6、§ Part 211.194 – Laboratory Records 实验室记录

第211.194节详细说明了如何记录测试结果和验证测试方法。这些标准也适用于稳定性测试和检验测试环节。下表列出了本节规定的实验室记录要求内容。药物试验结果只有符合预先确定的验收标准了，才能放行。

表2实验室记录项目需求

与试验和检验有关的文件必须包括对样品来源、取样量、批号、接收日期和测试日期的完整说明。试验必须严格遵照试验流程继续进行，所有方法变更都需要记录在案，经由QA审批，并说明变更的缘由。必须记录试验过程中用到的所有试剂、标准品和仪器设备，并提供用于检查的标准品和仪器校准的恰当证明文件。

第211.180节的“一般要求”则指出生成的所有记录必须保留一段时间随时备查，保存期限一到三年不等。还要考虑外部实验室的管理事项，特别是外包实验室。对于已上市的产品，相关数据必须每年复核审查一次。

本文简要阐述了21CFR第211部分所提及的cGMP框架指南中涉及稳定性试验的基本要求，对相关从业人员理解把握相关章节的要求与合规性操作具有指导意义。因为这个贯穿在稳定性试验的所有阶段。在此基础上, FDA制定了相应的指导原则，其他国家或地区及国际专业组织也据此发布了适合自己范围内的稳定性试验指导原则要求及实施方案，这些都将在接下来的文章中逐渐展开讨论。

参考文献：

1.21CFR 211，Codeof Federal Regulations，Title21: Food and Drugs，PART211—Current Good Manufacturing Practices for Finished Pharmaceuticals, https://gov.ecfr.io/cgi-bin/text-idx?SID=82bf1f3910f81019dc006892f053ec15&mc=true&node=pt21.4.211&rgn=div5

2.Questions and Answers on Current Good Manufacturing Practices (cGMP) for Drugs，https://www.fda.gov/drugs/pharmaceutical-quality-resources/qa-cgmps

3.Steven W. Baertschi, Karen M. Alsante, Robert A. Reed - Pharmaceutical StressTesting  Predicting Drug Degradation, 2ndEdition，2011 Informa Healthcare

4.Huynh-Ba, Kim (Ed.), Handbook of Stability Testing in Pharmaceutical Development,2009, Springer

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